Мария Николаевна была одержимой матерью, она при деятельной поддержке своего отца неутомимо боролась за здоровье ее сына Николая, искала пути к его выздоровлению. По совету знаменитого русского хирурга Н.И. Пирогова (1810—1881) мальчика приобщили к гимнастике. Она и Николай I убедили мальчика не смиряться с недугом, боротъся с ним, верить в выздоровление. Николай I заменял дочь в ежедневных занятиях с внуком, вложил в него уверенность, что он непременно станет отличным военным. Годы лечения, ежедневных лечебных занятий, в том числе гимнастикой, жертвенная забота о мальчике Марии Николаевны и Николая I не прошли даром. Мальчик, которому грозила судьба инвалида, стал физически здоровым, лучшим в Петербурге верховым ездоком и конькобежцем, прекрасным стрелком. Мария Николаевна переняла от своих родителей страстную любовь к детям, ежедневную потребность заниматься с детьми, хотя при них был штат слуг и воспитателей.

Мария Николаевна щедро помогала поэтам, писателям, художникам, музыкантам, которые получали от нее моральную и финансовую поддержку. В возрасте 33 лет (1852) по указу ее отца Николая I она стала президентом Академии художеств; так в первый и, вероятно, последний раз Академию художеств России возглавила женщина. Благодаря особой любви Николая I к ней, ей удавалось добиваться у него для Академии художеств дополнительных субсидий, тратила для дел Академии она и часть ее личных средств. В ощутимой мере на ее личные деньги были созданы библиотека и музей Академии художеств; Академия от нее получила очень нужные и дорогие предметы, произведения искусства в качестве подарков. Деньги, которые ей полагались на представительские «столовые» нужды, она отдавала нуждавшимся учащимся Академии художеств.

Мария Николаевна стремилась помогать простым людям, прежде всего женщинам. С 1840-х годов она стала предоставлять средства на содержание дома милосердия «Магдалинское убежище» для падших женщин (этот дом существовал только на пожертвования).

И тем не менее Мария Николаевна счастливой не была, ведь ее личная жизнь оказалась сложной. С ее стороны большой любви к мужу не было, даже казавшаяся поначалу влюбленность быстро прошла. А Максимилиан Аейхтенбергский безумно любил ее, хотел, чтобы она максимально много была с ним и при нем. В течение почти 13 лет их супружества она через год рожала, все роды у нее были труднейшими. Постепенно по ее инициативе их брак стал формальным, она, как судачили в свете, «отлучила мужа от своего ложа». Избранником ее сердца стал граф Григорий Александрович Строганов (1824—1878),на 5 лет моложе ее, кутила и добряк, от которого она родила сына Григория. При этом на людях Мария Николаевна и ее муж изображали благополучную семью. Все трое порядочных по своей натуре людей страдали, видя безысходность ситуации. Максимилиан, вероятно, мучился особенно сильно, ощущал, что его роль уже сыграна; он вскоре сильно простудился и умер в возрасте 35 лет.

После смерти мужа Мария Николаевна не могла рассчитывать на разрешение отца Николая I на брак со Строгановым, поэтому они остались любовниками, но тайно обвенчались (1854), ей тогда было 35 лет. После смерти императора Николая I ее брат, новый император Александр III, созвал императорское семейство на совет для решения личной проблемы его любимой сестры, где ее осудили и признали невозможным официально признать ее брак со Строгановым. Августейшее семейство не признало Г. А. Строганова мужем Марии Николаевны.

Мария Николаевна и ее второй муж Григорий Александрович были вынуждены подолгу жить в Италии, где они могли постоянно быть вместе. У них родились сын Григорий (умер в возрасте 3 лет) и дочь Елена. На их итальянской вилле они открыто были дружной семейной парой, любили принимать своих русских соотечественников. Мария Николаевна страдала из-за того, что вынуждена жить подолгу вне России, а за границей она быть сполна счастливой не могла, но и быть вместе с дорогим ей Строгановым она могла только за пределами Родины. Ситуация, в которой она оказалась, влияла на ухудшение ее здоровья. Смерть ее в возрасте 57 лет была легкой (она умерла без мучений и во сне); как верят христиане, только прожившим добрую жизнь людям даруется немучительная смерть. Похоронили Марию Николаевну в Петербурге в великокняжеской усыпальнице Петропавловского собора. Г. А. Строганов долго жить без нее не смог, он умер через 2 года в возрасте 54 лет.