Наиболее ярким и значимым произведением Микеланджело в архитектуре стал собор св. Петра в Ватикане. В 1546 г. после смерти очередного главного архитектора собора Джулио Романо руководителем строительных работ стал семидесятидвухлетний Микеланджело. Микеланджело оттолкнулся от ясного первоначального плана Браманте, основательно переделав планировочное решение Антонио да Сангалло, план которого относился к 1539 г..
Микеланджело на плане уменьшил габариты будущего собора, придав ему центрическую композицию. С 1546 г. в течение 18 лет строительство собора шло полным ходом, в основном за счет средств, поступивших от испанских правителей, добытых в американских колониях. Главный собор католического мира наконец начал обретать реальные формы.
При проектировании купола Микеланджело обратился к конструкции Брунеллески во флорентийском соборе Санта-Мария- дель-Фьоре. Если конструкция купола собора св. Петра Микеланджело перекликалась с флорентийским Дуомо, то его образ, через габариты и очертания, приобрел совершенно иную выразительность.
Микеланджело выбрал довольно плоскую форму купола и увенчал его высоким фонарем, визуально уравновешивающим огромную массу купола. По словам Альберти, если купол Брунеллески «накрыл всю Тоскану», то под куполом Микеланджело «собрался весь христианский мир».
Однако Микеланджело не довелось закончить купол, он скончался еще до начала строительных работ. Строительство завершал Джакомо делла Порта, который вытянул форму купола, тем самым сделав его выше, а также увеличил высоту фонаря.
При этом им были сохранены основные принципы построения собора Микеланджело, его трактовка подкупольного пространства как доминанты всей композиции интерьера.
Пластика фасадов, которой Микеланджело придал большую выразительность за счет пилястр огромного коринфского ордера с мощным антаблементом, охватывающего две трети высоты здания, а также глубоких оконных ниш, обрамленных декоративными наличниками, скульптуры, карнизов и поясков, ляжет в основу нового архитектурного стиля — барокко.
В связи с возведением собора св. Петра Микеланджело стали называть «отцом барокко». Собор поражает монументальностью и пластической напряженностью масс, характерными для всего творчества Микеланджело. Позднее собор будет несколько видоизменен в результате реконструкции под руководством Карло Мадерна. Главный неф будет удлинен, а вход получит величественный портик.
Еще одним беспрецедентным произведением великого мастера стала площадь Капитолия с дворцами, окружающими ее. Капитолий издревле был центром Рима. После разграбления города войсками испанского короля Карла V в 1527-1528 гг. сам король с триумфом вошел в город и предстал на Капитолии.
Торжественным завершением процессии стало празднование на Капитолийском холме. Это событие послужило основанием для реконструкции его застройки. Проект предложили выполнить Микеланджело. Папа в результате реконструкции предполагал таким путем упрочить славу города, возродить связь между церковной и светской властью.
Эти задачи с пониманием были встречены гениальным мастером, который спроектировал и частично успел отстроить Капитолийскую площадь, призванную стать образцом для будущих площадей Рима. Микеланджело создал площадь-сцену, на которую ведет великолепная беломраморная лестница, завершенная статуями Кастора и Поллукса.
В центре площади возвышается античная конная статуя Марка Аврелия, послужившая прототипом известнейших произведений: конной статуи кондотьера Гаттамелаты работы Донателло в Падуе и Бартоломео Коллеони работы Вероккио в Венеции. Здание Дворца сенаторов, начатое Микеланджело и завершенное с большими изменениями Джакомо делла Порта и Джироламо Райнальди, встречает своим фасадом зрителя, приходящего на площадь (см. вкл., рис. 182).
Микеланджело принадлежит и палаццо консерваторов на Капитолийском холме, решенное им в соответствии с уже выработанными композиционными приемами: объединяющий коринфский ордер из пилястр, активная пластика обрамления окон, далеко вынесенный карниз. При этом Микеланджело впервые «разрушил» плоскость стены в нижнем ярусе здания, превратив его в галерею. Образовавшиеся глубокие ниши с затененным пространством еще более поддерживают идею выразительности обшей пластики здания.